La nueva guerra contra el cáncer no está en un órgano sino en los genes

En los años setenta, los científicos comenzaron a revelar la verdadera cara del cáncer. Entonces se descubrió que muchos tumores surgen por fallos genéticos dentro de células normales y Harold Varmus, uno de los líderes de aquella revolución, describió la enfermedad como una versión deformada de nosotros mismos. Desde entonces, la investigación ha desvelado una enfermedad tremendamente diversa y con una capacidad de adaptación temible. La victoria total en la guerra contra el cáncer lanzada en aquellos años parecía imposible.

Pero el estudio sobre estas enfermedades no solo produjo un conocimiento abrumador. La información molecular sobre los tumores permitió el diseño de los primeros fármacos teledirigidos. Frente a la quimioterapia, que ataca a todas las células para dañar también a las cancerosas, se comenzaron a crear fármacos para mutaciones específicas detrás de tipos concretos de cáncer. Junto a estos nuevos medicamentos, aparecieron también los test diagnósticos que permitían saber si el paciente tenía una mutación específica que le haría responder bien a ese tratamiento.

La semana pasada, en Boston, en un viaje al que EL PAÍS fue invitado por Roche, varios responsables de la empresa Foundation Medicine se mostraban convencidos de encontrarse en el centro de otra revolución. Las mejoras y el abaratamiento de las técnicas de secuenciación, la aparición de nuevos tratamientos para mutaciones específicas y el incremento en la capacidad de gestión de datos ofrece la oportunidad de utilizar la ingente información acumulada para combatir mejor el cáncer.

Garret Hampton, vicepresidente de la sección de desarrollo de biomarcadores de Roche, la farmacéutica que compró en 2015 el 56% de Foundation Medicine y la principal productora de medicamentos contra el cáncer del mundo, recordaba cómo ahora se sabe que aunque el cáncer de dos personas tenga el mismo aspecto bajo el microscopio pueden ser muy distintos desde el punto de vista molecular. Este nuevo enfoque hace que, cada vez más, el cáncer se afronte como una enfermedad que depende de unos errores genéticos más que una dolencia asociada a un órgano. De esta manera, se podría aprovechar un fármaco empleado contra una mutación que afecta al cáncer de mama para tratar un cáncer gástrico en el que también se encuentre ese mismo cambio genético. Un ejemplo es el trastuzumab, una molécula aprobada en 1998 para tratar los tumores de mama con el gen HER2 sobre expresado, a la que doce años después se dio el visto bueno para tratar el cáncer gástrico.

La revolución a la que se refieren los responsables de Foundation Medicine es un paso más en el tratamiento personalizado del cáncer. En lugar de buscar las mutaciones más probables para un tipo de cáncer, como se suele hacer ahora, tienen capacidad para escarbar entre 315 genes relacionados con el desarrollo del cáncer. Vincent Miller, jefe médico de la empresa, explica que de esta manera “el test es agnóstico”, porque no requiere que los oncólogos hagan una apuesta por qué tipo de mutaciones creen que pueden encontrar. Además, permite obtener mucha más información a partir de las biopsias de los pacientes, muestras del cáncer escasas y difíciles de obtener.

Una vez identificadas las mutaciones, la información se cruza con la que tienen en su base de datos de cerca de 100.000 pacientes. Así tratan de aprender qué funcionó en otras ocasiones, casos raros incluidos, para diseñar la mejor combinación de fármacos para la combinación de mutaciones del paciente. Este sistema tiene su versión para tumores sólidos y hematológicos, e incluye la biopsia líquida, una forma de detectar algunos tipos de cáncer a través del ADN que estos sueltan al torrente sanguíneo.

Foundation Medicine se encontrará con la competencia de compañías como Illumina, líder en el ámbito de la secuenciación genómica, o Guardant Health, con la que ya ha tenido enfrentamientos por patentes, y deberá enfrentarse a limitaciones económicas y a cierto escepticismo. Por un lado, como reconocen desde la propia empresa, hace falta más evidencia sobre el beneficio clínico que supone el tratamiento del cáncer con medicina personalizada frente a los tratamientos convencionales. No obstante, citan un análisis de 570 ensayos clínicos de fase II con más de 32.000 pacientes donde se observó un beneficio estadísticamente significativo de más de tres meses de supervivencia libre de progresión en aquellos pacientes que fueron tratados en base a alteraciones moleculares que permitieron dirigir su tratamiento.

Ana Vivancos, jefa del grupo de Genómica del Cáncer del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, coincide en que aún se ha de analizar mejor la forma en que el perfil molecular del cáncer del paciente puede prolongar su vida. “Tenemos claro que hay determinantes moleculares que prolongan la vida de los pacientes, pero no sabemos si a nivel global se beneficiarían o no”, señala.

Otra de las dificultades, relacionada con el punto anterior, es el coste del producto, algo superior a los 5.000 dólares. De manera convencional, los pacientes reciben una serie de tratamientos dependiendo del tipo de cáncer que se les detecte y se van probando nuevos fármacos con un alto componente de ensayo y error. Como apunta Vivancos, es posible que cuando los fármacos habituales no funcionen y el paciente se vaya quedando sin opciones se plantee la posibilidad de realizar un análisis como el de Foundation Medicine. Desde la compañía, Miller afirma que, a largo plazo, realizar la inversión en su test al principio abarataría los costes del tratamiento, porque evitaría dar al paciente fármacos con un coste muy elevado que no se sabe si van a funcionar. En cualquier caso, la acumulación de evidencia científica serviría para plantear la financiación de este tipo de pruebas. Ahora, en España, en algunas comunidades, son las propias farmacéuticas que venden fármacos para mutaciones concretas las que financian los test.

CREMA CON NANOPARTÍCULAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS PARA TRATAMIENTOS GENÉTICOS CUTÁNEOS

La aplicación tópica de tecnología de regulación genética a células internas de la piel es extremadamente difícil debido a las formidables defensas que tenemos en el cuerpo.

Una nueva estrategia consiste en utilizar fármacos basados en novedosas estructuras con forma esférica de ácidos nucleicos. Estas estructuras, cada una mil veces más pequeña que el diámetro de un cabello humano, tienen la singular capacidad de atraer ciertas proteínas naturales y unirse a ellas, lo cual permite a dichas estructuras atravesar la piel y entrar en las células.

El fármaco, que se aplica directamente sobre la piel, penetra en todas sus capas y puede actuar selectivamente sobre genes que causan enfermedades sin afectar a los genes normales. Una vez dentro de las células, el fármaco simplemente "apaga el interruptor" de los genes problemáticos.

Los objetivos iniciales de esta innovadora clase de tratamiento son el melanoma y el carcinoma de células escamosas (dos de los tipos más comunes de cáncer de piel), la psoriasis (un trastorno inflamatorio común de la piel), la cicatrización de heridas diabéticas (llagas que tienden a permanecer abiertas) y un raro trastorno genético de la piel que no tiene tratamiento efectivo (ictiosis epidermolítica).

Otros objetivos podrían incluir incluso a las arrugas que aparecen a medida que envejece la piel. La forma esférica de las nanoestructuras y la densidad de los ácidos nucleicos son la clave del innovador tratamiento. 

Los ácidos nucleicos normales (lineales) no pueden penetrar en las células, pero estos ácidos nucleicos esféricos sí pueden hacerlo. La secuencia de ARN está programada para que el blanco sea el gen causante de una enfermedad.

Los blancos sobre los que actuar están identificados en bastantes casos, y con la tecnología del equipo de Paller la misma herramienta, el ácido nucleico esférico, sirve, en principio, para todos los casos. Sólo basta con cambiar la secuencia para incorporar como blanco al gen sobre el que se desea actuar.

Las nanoestructuras se desarrollaron en el laboratorio de Chad Mirkin y luego se combinaron con una crema hidratante comercial. A continuación, en el laboratorio de Paller, los investigadores aplicaron el ungüento terapéutico a la piel de ratones y a muestras de epidermis humana. Las nanoestructuras fueron diseñadas para actuar específicamente sobre un receptor de factor de crecimiento (EGFR) que es un biomarcador asociado con diversos cánceres.

En ambos casos, el fármaco atravesó la capa epidérmica y penetró muy profundamente en la piel, llegando las células alcanzadas a absorber el 100 por ciento de las nanoestructuras. De forma selectiva, se desactivó el gen del EGFR, con la consiguiente caída en la producción de las proteínas problemáticas.

Tras un mes de aplicación continuada de la crema, no hubo evidencia de efectos secundarios, ni de activación inapropiada del sistema inmunitario ni de acumulación de las partículas en órganos. El tratamiento actúa exclusivamente en la piel y no interfiere con otras células.

Éste descubrimiento es desarrollado por el equipo de la Dra. Amy S. Paller, directora del Centro de Investigación de Enfermedades de la Piel adscrito a la Universidad del Noroeste en Illinois, Estados Unidos.

En el trabajo de investigación y desarrollo también han intervenido Dan Zheng, David A. Giljohann, David L. Chen, Matthew D. Massich, Hristo Iordanov y Xiao-Qi Wang, todos de la Universidad del Noroeste en Illinois.

Logran restaurar la visión de ratones ciegos

Un equipo interdisciplinario de científicos anunció uno de los grandes avances del año: una técnica capaz de modificar células adultas en un animal vivo y así alterar su genoma.

La técnica permite insertar ADN en una localización objetivo en las células no divisorias, el tipo de células que constituyen la mayoría de órganos y tejidos adultos. Para demostrar su eficacia, pudieron restaurar parcialmente las respuestas visuales en roedores ciegos.

El logro fue realizado por investigadores del Salk Institute for Biological Studies, en colaboración, con colegas del Hospital Clínic de Barcelona-IDIBAPS y la Universidad Católica San Antonio de Murcia- y publicado en la prestigiosa revista Nature.

"Estamos entusiasmados con la tecnología descubierta porque es algo que no se podía hacer antes", explicó Juan Carlos Izpisua-Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Genética del Salk Institute y líder del trabajo.

El avance es muy importante, ya que por primera vez se logra insertar ADN en una localización concreta en células que no se dividen. De esta manera, se abre una nueva esperanza en la lucha contra la ceguera, debido a que genera nuevas vías para la investigación básica y para el desarrollo de una gran variedad de tratamientos en enfermedades de la retina, neurológicas o cardíacas, aseguran los especialistas.

La técnica abre nuevos caminos en la edición genética de seres vivos (Shutterstock)

En primer lugar, los investigadores trabajaron en la optimización de la maquinaria NHEJ para su uso con el sistema CRISPR-Cas9, que permite insertar el ADN en lugares muy precisos dentro del genoma. El equipo creó un paquete de inserción personalizado compuesto por un cóctel de ácidos nucleicos, al que denominaron HITI. Después, utilizaron un virus inerte para entregar el paquete de instrucciones genéticas de HITI a neuronas derivadas de células madre embrionarias humanas.

Hasta el momento, las técnicas preexistentes con capacidad para modificar el ADN solo eran eficaces en células en división, como las de la piel o el intestino. Además, el salto tecnológico permite diez veces más eficiencia que otros métodos para incorporar nuevos ADN en cultivos de células en división, así se convierte en una herramienta prometedora para la investigación y el futuro de la medicina.

"Por primera vez, podemos entrar en células que no se dividen y modificar el ADN. Las posibles aplicaciones de este descubrimiento son enormes", dijo Juan Carlos Izpisua-Belmonte.

Por su parte, Keiichiro Suzuki, investigador asociado en el laboratorio de Izpisúa-Belmonte y uno de los autores principales del artículo, sostuvo: "El uso de la vía de NHEJ para insertar ADN es revolucionario para la edición del genoma de organismos adultos vivos. Nadie ha hecho esto antes".

OBTENCIÓN DE CÉLULAS MADRE CON PROTEÍNAS

Un descubrimiento llevado a cabo por el Scripps Research Institute de San Diego, podría eliminar la necesidad de destruir embriones para crear células madre y tener de esa forma un método para crear células madre específicas por paciente para usar en terapias y estudios de enfermedades.

El descubrimiento consiste en insertar proteínas en las células de forma que estas células vuelvan a su estado primitivo

El equipo de investigadores, liderado por Sheng Ding, ha transformado células de fibroblastos totalmente formadas, precursoras del músculo y células de la piel, en células madre primitivas parecidas a las de los embriones sin usar genes peligrosos o virus, según un artículo de la revista científica Cell Stem Cell.

Una vez que se tienen estas células similares a las de los embriones, pueden ser usadas para transformarse en diferentes tipos de células del cuerpo.

Además, el proceso, que fue probado en células de ratones. Básicamente esto nos dice que este proceso puede hacerse sin insertar ADN.

Una aproximación que muchos científicos están intentando, incluido Ding, es usar pequeñas moléculas para coaccionar los cambios en las células. Otros científicos han probado insertando genes y luego eliminándolos después de los cambios.

El método que usó Ding toma un rumbo muy difícil. Los genes insertados en las células, llevaban al cuerpo a crear proteínas que hicieran a las células volver a un estado primitivo.

El equipo de Ding creó esas proteínas fuera de la célula. Una vez creadas las proteínas, se trata de insertarlas directamente en la célula, provocando su transformación.Las células madre creadas por inducción de las proteínas (piPS) fueron desarrolladas formando tres tipos de células básicas. A partir de estas células, en el desarrollo de los embriones se diferencian todos los órganos y tejidos.

Aunque parece simple, la magia fue conseguir poner la proteína en las células, en el momento correcto y la localización correcta.

En humanos podría permitir a los científicos crear células madre, a partir de una célula de piel de una persona, similares a las de los embriones, específicas para esa persona. Estas células podrían entonces ser usadas para estudiar la enfermedad de una persona o, teóricamente, crear una terapia totalmente personalizada, usando células con exactamente la misma composición genética de esa persona.

NUGGETS ENRIQUECIDOS CON OMEGA -3

Nuggets de pollo enriquecidos con omega-3, sin alteración del sabor y otras cualidades organolépticas. Este es el resultado de la investigación llevada a cabo por investigadores del grupo de Investigación de Tecnología y Calidad de Alimentos (TECAL) del Instituto Universitario de Investigación de Carne y Productos Cárnicos de la Universidad de Extremadura. Ante la creciente demanda en el consumo de alimentos con características nutritivas más adecuadas, el objetivo de los científicos del grupo TECAL ha sido desarrollar nuggets de pollo enriquecidos con microcápsulas de aceite de pescado con el fin de mejorar el perfil en ácidos grasos de los productos cárnicos.

Los ácidos grasos de cadena larga omega-3 - EPA y DHA - son recomendables en nuestra dieta al ser ácidos grasos esenciales, ya que nuestro organismo no los puede sintetizar. Algunas de las ventajas que se han relacionado con su consumo incluyen la mejora del desarrollo neurológico en edades tempranas y la disminución del riesgo de enfermedades cardiovasculares, entre otras. La principal fuente de EPA y el DHA en la dieta es el pescado azul como el salmón, la sardina o el atún. Sin embargo el consumo de pescado no es suficiente para alcanzar las dosis recomendadas de estos ácidos grasos.

Por ello, los investigadores han seleccionado el aceite de hígado de bacalao por su alto contenido en estos ácidos grasos. A partir de este aceite, se ha procedido a obtener emulsiones de distintos tipos para, mediante la técnica de spray-drying, desarrollar y optimizar microcápsulas ricas en ácidos grasos poliinsaturados omega-3.“Incluir las grasas saludables de pescado para mejorar el perfil lipídico es muy común en otros productos alimentarios como la leche, productos de panadería, pero el enriquecimiento en ácidos grasos omega-3 mediante la adición de microcápsulas a productos cárnicos ha sido escasamente estudiado”, explica la investigadora Teresa Antequera Rojas que ha codirigido el estudio.

La ventaja de la adición de microcápsulas es que se protegen los ácidos grasos omega-3 muy susceptibles a la oxidación, limitando así el contacto del sustrato fácilmente oxidable con agentes oxidantes, "y envolviendo los compuestos funcionales en una matriz que actúa como estructura protectora. Como consecuencia, mejoran las características sensoriales de los productos en relación a la adición de aceites o emulsiones", matiza Antequera.

Estas microcápsulas se han introducido en la masa de nuggets de pollo precocinados y han demostrado su efectividad como fuente de omega-3 en este producto alimentario. “Hemos seleccionado los nuggets por su amplio consumo, principalmente entre la población joven”, apunta Trinidad Pérez. El proceso es muy sencillo. Las microcápsulas producidas mediante spray-drying se incorporan a la masa de los nuggets como un ingrediente más, ya que se obtienen en forma de polvo.

Las ventajas frente al enriquecimiento con emulsiones o adición directa de aceite de pescado van más allá de las cualidades sensoriales. “Efectivamente, no hay alteración de las cualidades físico-químicas, los catadores no diferenciaron por el sabor los nuggets enriquecidos con el grupo de control que no contenía ácidos grasos omega-3, pero es que, además, la microencapsulación ha demostrado ser una técnica efectiva de protección frente a la oxidación de estos ácidos grasos”, añade Trinidad Pérez. Así, los estudios de almacenamiento que han realizado los investigadores proponen la conservación óptima de las microcápsulas durante tres meses y a temperatura ambiente.

Por tanto, la adición de microcápsulas de aceite de pescado, obtenidas a partir de emulsiones multicapa, es una estrategia adecuada para el enriquecimiento de productos cárnicos pre-fritos que se comercializan congelados como los nuggets de pollo. Por un lado, permite que estos productos conserven sus características de calidad y, por otro, protege a los ácidos grasos omega-3 durante los procesos de pre-fritura y almacenamiento y fritura final previa al consumo, para finalmente consumir alimentos con unas propiedades nutricionales mejoradas.

Crean las primeras esferas proteicas comparables a células artificiales

  La barrera que separa lo vivo de lo inerte a escala microscópica es cada vez menos infranqueable para la ciencia a medida que nuevos y más sorprendentes avances tecnológicos se suceden. Uno de estos avances llega ahora de la mano de unos científicos de la Universidad de Sarre (Saarland) en Alemania. Este equipo, encabezado por la profesora de física de materia condensada Karin Jacobs.

Decidieron llevar a cabo una nueva fase de experimentos para descubrir si la bicapa estable que habían obtenido podía ser reconfigurada para formar un pequeño saco de transporte rodeado por una membrana, o sea esencialmente una vesícula.

Intentaron inflar la membrana bicapa estable de una manera similar a como se hace para generar una burbuja de jabón, pero usando agua en vez de aire. La esfera con aspecto de célula y algunos rasgos estructurales similares a los de las células resultó ser estable. Esto es algo que no se había conseguido hasta ahora, tal como destaca Jean-Baptiste Fleury, quien llevó a cabo los exitosos experimentos. Hasta ahora solo había sido posible crear membranas monocapa o vesículas a partir de macromoléculas sintetizadas de forma especial. Las vesículas hechas de una bicapa de proteínas naturales que pueden ser también ajustadas para un uso en un entorno acuoso o aceitoso son algo bastante nuevo.

En experimentos posteriores, los científicos han demostrado asimismo que se pueden incorporar canales de iones a estas vesículas, permitiendo que se transporten partículas cargadas (iones) a través de la bicapa de hidrofobinas de una manera idéntica a la forma en que los iones pasan a través de las bicapas de lípidos de las células naturales.

Lo logrado hasta ahora en esta línea de investigación ya es base suficiente para comenzar a trabajar en el acondicionamiento de estas pseudocélulas como vehículos en los que cargar fármacos para su liberación en puntos muy precisos del interior del cuerpo humano. Estas vesículas se podrían usar para transportar moléculas solubles en agua a través de un medio acuoso o moléculas solubles en grasa a través de un entorno graso. 

Estructuras definibles como vesículas con bicapas hechas de proteínas hidrofobinas. La parte azul es hidrofílica, y la roja hidrofóbica. Arriba en un medio graso, abajo en uno acuoso.

¿PROTEÍNAS COMO TRATAMIENTO CONTRA EL CÁNCER Y LA DIABETES?

Un equipo de investigadores de la University of Southern California's Leonard Davis School ha descubierto seis proteínas presentes en nuestro organismo que juegan un papel clave en el comportamiento de las células y cuyo estudio podría ayudar a desarrollar tratamientos para combatir enfermedades ligadas al envejecimiento.

Estas proteínas fueron descubiertas por el equipo del profesor Pinchas Cohen, los cuales detectaron un tipo de proteínas originadas en la mitocondria de la célula con un papel importante en el metabolismo y las enfermedades de la edad, ya que entre sus funciones, figuran la de reducir la cantidad de radicales libres, controlar la velocidad a la que las células mueren, acelerar el metabolismo y ayudar a que los tejidos respondan mejor a la insulina.

Las primeras proteínas halladas relacionadas con la interrupción de la muerte celular fueron la humanina y el MOTS-c, pero al analizarlas descubrieron 6 nuevas proteínas en su genoma mitocondrial, a las cuales se les ha dado el nombre de SHLP. Además, se ha observado que dependiendo del órgano en el que se encuentren, las proteínas se distribuyen de manera diferente, por lo que tienen distintas funciones.

Una proteína, por ejemplo, parece tener efectos antidiabéticos al repercutir en la insulina, y otra podría favorecer la muerte de las células cancerígenas.