Mejora In Vivo de los marcadores asociados a la edad mediante reprogramación parcial

Por si alguien está interesado en leer el artículo original publicado en la prestigiosa revista Cell aquí os dejo el siguiente ENLACE.

Cuestión de tiempo

El ser humano lleva siglos buscando fórmulas que le acerquen a la eterna juventud o que al menos, retrasen el envejecimiento.A pesar de que el reto es difícil, investigadores españoles han conseguido definir algunos marcadores genéticos que hacen que nuestros tejidos y órganos vitales enfermen. Uno de estos avances ha sido, recientemente, portada de la revista "Nature": la casi eterna juventud ya es una realidad en laboratorio. El equipo del investigador Juan Carlos Izpisúa ha conseguido reprogramar células viejas y retrotraerlas a 70 u 80 años atrás. Esta posibilidad de dar marcha atrás al reloj biológico, es una esperanza para los niños enfermos de progeria, un envejecimiento prematuro que hace que mueran con dolencias de ancianos.

Terapia génica para alargar la vida

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han probado con éxito la primera terapia génica contra el decaimiento del organismo asociado al envejecimiento. Por el momento, la 'terapia antienvejecimiento' ha conseguido, con un solo tratamiento, prolongar la vida de ratones hasta en un 24%.

El trabajo, que publica este miércoles en la revista 'EMBO Molecular Medicine', desarrolla una estrategia nunca antes empleada para combatir el envejecimiento, se trata de un tratamiento efectivo y seguro -en el modelo animal-, que actúa directamente sobre los genes, pero que se aplica a animales adultos, y una única vez.

Liderado por la directora del CNIO, Maria A. Blasco, y Bruno M. Bernardes de Jesús, coautor del trabajo, en colaboración con Eduard Ayuso y Fátima Bosch, del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), trataron a ratones adultos, de un año de edad; y viejos, de dos años. En ambos casos la terapia génica tuvo un efecto "rejuvenecedor", escriben los autores.

Los ratones que fueron tratados al cumplir el año vivieron, de media, un 24% más; los de dos años, un 13$ más. Así, la terapia consistiría en lograr que las células expresen telomerasa, la enzima que 'ralentiza' el 'reloj biológico'.

En general, la terapia mejoró sensiblemente la salud de los animales, retrasando la aparición de enfermedades asociadas a la edad -como la osteoporosis y la resistencia a la insulina- y mejorando los valores de indicadores de envejecimiento, como la coordinación neuromuscular.

Este trabajo "demuestra que es posible desarrollar una terapia génica antienvejecimiento con telomerasa sin aumentar por ello la incidencia de cáncer", escriben los autores. "Los organismos adultos acumulan daños en el ADN resultado del acortamiento de los telómeros, este trabajo muestra que una terapia génica basada en la producción de telomerasa es capaz de reparar o retrasar este tipo de daño", añaden.

La telomerasa, tratada como un virus

La terapia se basa en tratar al animal con un virus cuyo ADN ha sido modificado, concretamente ha sido sustituido por la enzima telomerasa, uno de los genes más importantes para el envejecimiento. La telomerasa repara los extremos de los cromosomas, los llamados telómeros, y al hacerlo frena el reloj biológico de la célula y por ende del organismo. El virus, al infectar al animal, actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células.

Los telómeros son estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, pero de forma limitada en el tiempo: con cada división de la célula, los telómeros se acortan, hasta que se reducen demasiado y ya no pueden desempeñar su función. Como resultado, la célula deja de dividirse y envejece, o muere. Esto se evita con la telomerasa, que frena el acortamiento de los telómeros o incluso los reconstruye de nuevo.

El gen de la telomerasa, no obstante, sólo está activo en la mayoría de las células antes del nacimiento; las células del organismo adulto, salvo excepciones, no tienen telomerasa. La excepción son las células madres adultas y las cancerígenas, que se dividen sin límite y son por tanto inmortales. Precisamente, riesgo de promover el desarrollo de tumores siempre había supuesto un obstáculo a la hora de plantear terapias antienvejecimiento basadas en la telomerasa.

Por esta razón, los investigadores destacan que los animales de este ensayo no han desarrollado cáncer. Los investigadores lo atribuyen a que la terapia comienza cuando los animales ya son adultos, y por tanto no tienen tiempo de acumular el número de multiplicaciones aberrantes necesarias para la aparición de tumores.

El virus empleado para llevar el gen de la telomerasa a la células derivan de otros no patógenos en humanos y que no tienen capacidad para replicarse. Por tanto son "muy seguros, ampliamente usados en terapia génica con un gran éxito en el tratamiento de la hemofilia y enfermedades oculares".

Vía al tratamiento de enfermedades

Los investigadores Virgina Boccardi, de la Universidad Segunda de Nápoles, y Utz Herbig, del New Jersey Medical School-University Hospital Cancer Centre, han señalado que este trabajo se considera ante todo una "prueba de concepto de que la terapia génica con el gen de la telomerasa es una estrategia factible y en general segura para prolongar la vida en buenas condiciones de salud y tratar enfermedades relacionadas con presencia de telómeros cortos".

Así, destacan que aunque a corto plazo su aplicación en humanos contra el envejecimiento no es posible, sí podría abrir una nueva vía al tratamiento de enfermedades relacionadas con la presencia en los tejidos de telómeros anómalamente cortos, como algunos casos de fibrosis pulmonar humana.

Del trabajo Blaco destaca que, aunque "el envejecimiento hoy no se considera una enfermedad, cada vez más los investigadores tendemos a verlo como la causa común de enfermedades como la resistencia a la insulina o las cardiovasculares, cuya incidencia aumenta con la edad", por tanto, si se trata el envejecimiento de las células se podrían tratar también las enfermedades.

Por su parte, Bosch señala que el decubrimiento "podría ser imprescindible para una terapia antienvejecimiento, ya que cualquier otra estrategia requeriría de una administración constante del fármaco durante toda la vida del paciente, aumentando el riesgo de efectos adversos".

Fuente: El Mundo

Rejuvenecimiento celular

Con sólo cuatro años, el niño de la imagen no sólo tiene un aspecto de anciano, también muchos de sus tejidos y órganos internos sufren un raro envejecimiento prematuro. Él es una de las pocas decenas de personas en el mundo afectadas de progeria, una patología muy infrecuente cuyos genes podrían esconder las claves para entender qué ocurre en el organismo humano a medida que cumplimos años.

La progeria, también llamada síndrome de Hutchinson-Gilford, es un envejecimiento acelerado del organismo, cuyos afectados rara vez viven más allá de los 13 años. Generalmente, los pacientes fallecen por una complicación tan asociada a la vejez como la aterosclerosis (una obstrucción o endurecimiento de las arterias).

En el último número de la revista 'Nature', un grupo de investigadores del Instituto Salk de La Jolla (California, EEUU), encabezados por el español Juan Carlos Izpisúa, han sido capaces de reproducir en el laboratorio el proceso de senectud que sufren las células de las personas con progeria (que envejecen a un ritmo entre ocho y 10 veces superior al de la población general). LEER MÁS...

FUENTE: El Mundo

División y envejecimiento celular

¿Todas las células de nuestro organismo se dividen?

En los organismos pluricelulares adultos no todas sus células tienen la misma capacidad para dividirse. Existen células como las de la piel, el epitelio intestinal o la médula ósea que se reproducen rápidamente. Otras, por el contrario, se encuentran en un periodo quiescente (fase Go del ciclo celular) y no se dividen nunca, como las neuronas y las células musculares estriadas, o al menos eso se pensaba. Lo que ocurre es que su tasa de renovación es muy baja y solo lo hacen bajo determinados estímulos. En las plantas, sólo se dividen las células de tejidos meristemáticos, que formarán células especializadas carentes de capacidad de división que morirán transcurrido cierto tiempo. Las células humanas normales se dividen entre 50 y 70 veces, y con este número de divisiones les basta para mantener hasta un siglo la vida sana de una persona. Agotado este número simplemente envejecen y dejan de reproducirse, entrando en un proceso de senescencia, no proliferativo

¿Qué reloj les indica a las células cuando deben dividirse y cuando parar?

En el control del ciclo celular intervienen distintos factores: unos son de tipo enzimático (las llamadas proteínas de disparo o ciclinas), otros son los protooncogenes y los genes supresores de tumores (genes que regulan determinadas etapas del ciclo), también influye el desequilibrio en la relación nucleocitoplasmática, la inhibición por contacto con células vecinas, las necrohormonas, etc. Se han descubierto proteínas como p53 y Rb que controlan el ciclo celular y actúan como supresores tumorales bloqueando puntos clave del ciclo (Rb controla el paso a través del “punto de restricción” situado al final de la fase G1, si se supera dicho punto la célula se divide sin posibilidad de dar marcha atrás). Si se eliminan estos supresores tumorales las células escapan a la senescencia y siguen dividiéndose aunque no indefinidamente. Existe otro freno que las células deben superar para poder convertirse en inmortales: el acortamiento de los telómeros.

Los telómeros son secuencias de ADN repetitivo que protegen los extremos de los cromosomas y no se copian completamente con cada replicación. El resultado es que los telómeros se van acortando progresivamente tras cada división celular y se va perdiendo gradualmente información genética. La longitud de éstos depende de la enzima telomerasa que se encarga de reparar los errores de copia en cada replicación. Las células que expresan este enzima, como las germinales, no presentan acortamiento en sus telómeros. Pero la mayoría de las células del organismo no tienen telomerasa, y el trabajo de los científicos ha consistido en lograr su síntesis mediante Ingeniería Genética. La creación de células humanas que no dejan de dividirse (aparentemente “inmortales”) por científicos estadounidenses de la Geron Corporation ha permitido concluir que los telómeros podrían ser el “reloj biológico” que cuenta el número de veces que la célula se ha dividido, de tal forma que, cuando la célula alcanza una longitud telomérica crítica, la célula hija deja de dividirse.

Por tanto, existen dos mecanismos en el control de la división celular. El reloj mitótico (los telómeros) y los supresores tumorales. El reloj mitótico cuenta el número de veces que una célula se ha dividido y determina el momento en que debe dejar de hacerlo; los supresores tumorales cuidan de llevar a cabo esta parada. Si una célula lograra burlar estos dos mecanismos activando la telomerasa e inactivando los supresores tumorales, podría dividirse indefinidamente y originar un tumor.

¿En qué consiste el “suicidio celular” programado?

La apoptosis o “suicidio celular” programado es un proceso natural, bien estudiado y necesario para el buen funcionamiento del organismo. Después de un determinado número de divisiones, las células entran en un proceso degenerativo. De esta manera se evita que cualquier órgano particular ocupe demasiado espacio dentro del cuerpo y también se garantiza que todo marche bien durante el desarrollo evolutivo embrionario. Además, todo ser vivo debe desembarazarse de células que a lo largo de su vida han ido acumulando mutaciones y errores susceptibles de convertirlas en un potencial cáncer. En definitiva, en un individuo adulto continuamente están muriendo células que son sustituidas por otras nuevas. La apoptosis conlleva la autodigestión de la célula y su eliminación por los macrófagos del sistema inmunitario (otro fenómeno bien distinto es la necrosis o muerte celular a consecuencia de una lesión o daño tisular).

Estamos lejos de comprender los mecanismos desencadenantes de la apoptosis. Al parecer el programa de suicidio celular está controlado por varios genes que se activarán al recibir las señales oportunas. Así, se han identificado señales externas, como la privación de factores de crecimiento, e internas, como la presencia de alteraciones en el ADN. Incluso se ha demostrado que, en respuesta a las señales antes mencionadas, las mitocondrias de la célula liberan una serie de moléculas que, fuera de su contexto, desencadenarán la apoptosis. Una de estas moléculas es el citocromo c, proteína crucial en la respiración celular. Otra proteína es el factor inductor de la apoptosis (AIF).

¿Qué beneficios puede reportarnos el control de la división celular?

Estas experiencias tienen implicaciones en dos áreas de investigación: el control del envejecimiento y el cáncer ya que, además del gen de la telomerasa, se han encontrado otros relacionados con el envejecimiento prematuro. En cuanto al cáncer, las células cancerígenas se caracterizan justamente por dividirse indefinidamente de manera descontrolada debido, al parecer, a mutaciones sufridas por los genes supresores de tumores, con la consiguiente eliminación de proteínas supresoras del tumor, y a la transformación de los protooncogenes en oncogenes productores de oncoproteínas. Según el paradigma estándar las proteínas sintetizadas en condiciones normales por genes supresores y oncogenes se organizan en círculos bioquímicos complejos que controlan la reproducción y supervivencia de las células.

Falta por aclarar si las células “inmortales” obtenidas en el laboratorio por los investigadores estadounidenses son sanas. Si así fuera, ¿habríamos descubierto el secreto de la “eterna juventud”?