En 1943, Mary Lyon (Norwich, Reino Unido; 1925) entró en Girton College, Universidad de Cambridge, para formarse en zoología. Causó tan buena impresión a sus supervisores que la apoyaron para que consiguiese un puesto como graduada en el laboratorio de Ronald Fisher. Fisher era genetista y estadístico. De él se dice que fue el biólogo más importante de la primera mitad del siglo XX. Además de sus contribuciones en el campo de la estadística, combinó las nociones de la herencia de Mendel con la teoría evolutiva para crear la genética de poblaciones y sentar las bases de la que se conoce como síntesis evolutiva moderna del neodarwinismo.
Lyon tras terminar su tesis, en 1950, permaneció en Edimburgo, donde se unió al grupo del genetista Toby Carter para trabajar en un proyecto financiado por el Medical Research Council (MRC, Consejo de Investigación Médica) para estudiar mutagénesis en ratones. Durante la década anterior se había extendido el temor a que las pruebas de armas nucleares pudieran causar mutaciones. Y en 1955 Carter trasladó su grupo al MRC Radiobiology Unit (Unidad de Radiobiología del MRC), en Harwell, cerca de Oxford, una unidad creada, precisamente, por el temor a las posibles mutaciones, para estudiar los efectos dañinos de la radiactividad sobre los seres humanos. El nuevo laboratorio tenía la ventaja de que disponía de espacio más que suficiente para criar los muchos ratones que necesitaban para esa investigación.
Durante su estancia en Edimburgo, Lyon tuvo ocasión de estudiar los primer ratones con mutaciones en el cromosoma X. Y tras su traslado a Harwell siguió investigando con esos mismos ratones. Una de las cepas que ella investigó, denominada mottled (moteada), presentaba una curiosa forma de transmisión hereditaria. La hembra desarrollaba manchas que se disponían al azar en el pelaje. Y los machos podían desarrollarse con normalidad, en cuyo caso tenían un pelaje blanco, o morían antes de nacer. Esas observaciones condujeron a Lyon a pensar que había una mutación mortal en un cromosoma X del linaje de ratones moteados. Los machos morían si heredaban el cromosoma con esa mutación, puesto que solo tienen un X. Pero las hembras, que tenían dos, tenían mayor probabilidad de sobrevivir, porque con que solo uno de los dos cromosomas X carezca de la mutación, podrían desarrollarse con normalidad.
Lyon sospechaba que la mutación era responsable del patrón moteado del pelaje de los ratones del linaje mutado. Una copia normal del cromosoma X en los machos producía pelo del mismo color. Pero en las hembras, al tener dos copias del cromosoma, se desarrollaba un pelaje moteado que era, además, diferente en cada individuo. Por otra parte se preguntaba cómo era posible que las hembras tuviesen dos copias del cromosoma X, con sus correspondientes productos, mientras que los machos se las arreglasen sin mayor problema con una sola copia. En la década de los 40 unos investigadores canadienses habían observado que en las células de gatas, uno de los dos cromosomas X se empaquetaba en una especie de aglomerado oscuro, el denominado corpúsculo de Barr. El otro cromosoma X permanecía abierto, normal, como los demás cromosomas.
Mary Lyon pensó entonces que quizás uno de los dos cromosomas X se “apagaba” en las hembras, silenciándose sus genes, de forma que solo los del otro cromosoma X se expresarían para producir las correspondientes proteínas. El problema de esta explicación es que no daba cuenta del patrón moteado de sus ratones. Si uno de los dos X se apaga, a las hembras les debería ocurrir lo mismo que a los machos, unas se desarrollarían con normalidad y los otras morirían antes de nacer. Lyon propuso que en el desarrollo del embrión hembra, en un determinado momento (alrededor del día decimosexto) sus células inactivan (“apagan”) al azar uno de sus dos cromosomas X; de esa forma, aproximadamente la mitad inactiva uno de los cromosomas y la otra mitad, el otro. Una vez se ha inactivado uno de los dos cromosomas, cada célula transmite a sus descendientes ese mismo “apagado”; o sea, las células descendientes “apagan” el mismo cromosoma X que su progenitora original. Un ratón hembra con esa mutación estaría, por lo tanto, formado por dos linajes celulares, uno de ellos tendría uno de los cromosomas X y el otro, el otro.
De acuerdo con ese mecanismo, un cromosoma X tendría una mutación que altera el desarrollo de la piel y cada hembra de ratón moteado tendría una piel formada por grupos de células, de manera tal que todas las células de cada grupo tendrían apagado el mismo cromosoma X. Tras la publicación de la nota en Nature, Lyon siguió buscando nuevas pruebas a favor de su hipótesis, y encontró gatos con patrones en sus pelajes que se ajustaban a ella, así como algunas enfermedades humanas.
Uno de los trabajos más importantes fue el realizado por Ronald Davidson y colaboradores, que estudiaban una enfermedad de la sangre (deficiencia de G6PD) causada por una mutación en el cromosoma X. Los hombres que heredan la mutación siempre sufren la enfermedad. Las mujeres, sin embargo, pueden librarse de sus síntomas si uno de los dos cromosomas no tiene la mutación del gen G6PD. Davidson examinó las células de la piel de mujeres que habían heredado la mutación y encontró que la mitad tenía silenciado el cromosoma X mutado y la otra mitad, el normal. A partir de la década de los setenta la hipótesis de Lyon obtuvo una aceptación muy amplia, a pesar de los intentos de Grünberg por desacreditarla.
La hipótesis de Lyon ha tenido una gran importancia por sus implicaciones en genética clínica y biología del desarrollo. Ayudó a desentrañar las bases genéticas de muchas enfermedades ligadas al cromosoma X, como la distrofia muscular de Duchenne, por ejemplo. Y condujo al descubrimiento, 30 años después, del gen Xist, que contribuyó al desarrollo de todo un campo de investigación sobre el papel de moléculas grandes de ARN no codificante en la regulación de la expresión génica. El ARN Xist no codificante es, precisamente, responsable del apagado del cromosoma X.
Además del cromosoma X, realizó investigaciones con otros cromosomas. En concreto, sus trabajos sobre el cromosoma 17 contribuyeron a comprender fenómenos tales como la herencia no mendeliana y el efecto que tienen las inversiones en la supresión de la recombinación cromosómica.
