Juan Carlos Izpisúa
(izquierda), en el Instituto Salk de California.
La
tecnología ha puesto al alcance por primera vez la posibilidad de corregir el
genoma humano en la línea germinal, es decir, en el ADN que se transmite a las
siguientes generaciones. La posible aplicación a la medicina de estas técnicas
da ahora un paso clave para un tipo importante de enfermedades hereditarias,
las mitocondriales, que solo transmite la madre. Los investigadores han probado
en ratones que es posible destruir selectivamente las mitocondrias enfermas en
óvulos o embriones tempranos, y ya colaboran con clínicas de fertilidad para
probar la seguridad del método en humanos.
La
inmensa mayoría de los 20.000 genes humanos se encuentran en el núcleo de cada
célula, pero hay unos 50 que no están en el núcleo, sino en las mitocondrias,
las factorías energéticas de la célula. En la fecundación, el óvulo y el
espermatozoide aportan sus genes nucleares a partes iguales, pero las
mitocondrias las pone solo el óvulo: de ahí que los genes mitocondriales se
transmitan solo por línea materna. Cuando alguno de esos genes es erróneo,
resultan enfermedades genéticas, también transmitidas solo por la madre.
Aunque
estas enfermedades mitocondriales son una minoría de las dolencias
hereditarias, resultan en condiciones muy graves, con fallos catastróficos en
los órganos y tejidos que más energía necesitan, como el cerebro, el corazón y
el hígado. Incluyen varios tipos de demencia y neurodegeneración, diabetes,
infarto, disfunción hepática, pérdida de visión y sordera, todas ellas sin
cura. Poder corregirlas en el óvulo o poco después de la fecundación libraría a
los hijos (no solo a las hijas) de esas taras, y también a toda su descendencia
futura.
El equipo de Juan Carlos Izpisúa en el Instituto Salk
de California, junto a científicos de Miami, Kobe, Urbana, Barcelona y Pekín, y
en colaboración con varios hospitales españoles, han logrado aplicar las
modernas técnicas de edición genómica para impedir el paso de mutaciones
mitocondriales a la descendencia. Lo han hecho en ratones modelo, pero usando
varias de las mutaciones mitocondriales humanas más relevantes. Publican los
resultados en la revista Cell.
“La
técnica”, explica Izpisúa, “se basa en una única inyección de material genético
(ARN) en el óvulo o en el embrión temprano, y por tanto podría realizarse
fácilmente en las clínicas de fertilidad de todo el mundo”. Por supuesto,
faltan varios cambios legales y comprobaciones de la seguridad del método para
llegar a ese punto. Pero la técnica se puede considerar ya a punto para dar ese
salto.
La
edición genómica también es prometedora para la mayoría de las enfermedades
hereditarias –las del genoma nuclear—, pero Izpisúa cree que las taras
mitocondriales pueden erigirse en la avanzadilla. La principal razón, explica,
es que no hay buenas alternativas para ello. El Reino Unido ha aprobado hace
solo unos meses una estrategia alternativa –los llamados “hijos de tres
padres”—, pero en ese caso hay que combinar genes de tres individuos, lo que
puede generar problemas de compatibilidad, tal como indican algunas evidencias
en ratonas.
La
técnica del Salk no requiere donaciones de óvulos. Simplemente, dirige un
sistema de enzimas que cortan el ADN (endonucleasas) específicamente contra los
genes mitocondriales mutantes.
Las
enfermedades mitocondriales tienen una peculiaridad importante. Una célula
tiene solo un genoma nuclear, pero muchos genomas mitocondriales (de 100 a
100.000), y lo más común es que algunos sean normales y otros mutantes. Que la
enfermedad se manifieste depende de que el porcentaje de mitocondrias mutantes
alcance un valor crítico. Las endonucleasas atacan solo a las mitocondrias
mutantes, y ello permite a las sanas imponerse al peso, aunque
algunas mitocondrias mutantes persistan por allí.
Los
científicos han comprobado la eficacia de la técnica en óvulos de ratón que
contenían las mutaciones mitocondriales humanasresponsables de la
neuropatía hereditaria de Leber, distonía (LHOND), debilidad muscular
neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa. Todas son enfermedades raras sin
cura actual.
Antes
de que empiecen los ensayos clínicos es preciso evaluar la seguridad del método
en óvulos de pacientes con enfermedades mitocondriales. Izpisúa está en
contacto con clínicas de fertilidad para conseguir ese material.
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