Científicos de varios países corrigen una enfermedad hereditaria en embriones humanos

La técnica CRISPR elimina la causa genética de la muerte súbita

Científicos en EE UU, Corea del Sur y China han conseguido eliminar con éxito una enfermedad hereditaria en embriones humanos por primera vez. La investigación supone un paso fundamental hacia futuras terapias para corregir ciertos tipos de cáncer así como unas 10.000 enfermedades raras que surgen cuando una de las dos copias de un gen es errónea. También es una llamada de atención a toda la sociedad, pues la técnica permite al ser humano cambiar su destino biológico al introducir cambios en las células germinales —óvulos, espermatozoides y embriones— que se transmitirán para siempre de generación en generación.

Los investigadores se han centrado en la miocardiopatía hipertrófica, una dolencia del corazón frecuente que provoca muerte súbita en deportistas y personas jóvenes. Una de las causas principales de la dolencia es que una de las dos copias del gen MYBPC3 es errónea.

Los científicos han usado CRISPR, una tecnología que permite modificar el genoma de cualquier ser vivo con mucha facilidad, para corregir la mutación en espermatozoides de un hombre portador de la enfermedad. Los científicos inyectaron al mismo tiempo los espermatozoides y una secuencia de CRISPR con la versión correcta del gen en óvulos donados por mujeres sanas. De los 58 embriones resultantes, 42 se desarrollaron sin la mutación que causa la enfermedad, una tasa de éxito del 72%. Por primera vez se ha logrado que un número sustancial de embriones sean totalmente viables, sin errores genéticos adicionales que podrían causar problemas de salud en un futuro bebé y en sus descendientes.

El trabajo es fruto de la colaboración entre los mayores expertos mundiales en los diferentes campos implicados.La clave del éxito estaba en inyectar el CRISPR junto con el esperma en el óvulo y no después, cuando ya se ha formado un embrión, como hicieron los investigadores chinos. “Si lo haces en este estadío el proceso es casi perfecto, funciona siempre, pero habrá que ver si funciona igual de bien en cada caso particular”, explica Izpisúa, cuyo equipo en el Salk ha supervisado la edición génica de las células y embriones.

La técnica aún no está lista para usarse en personas. El próximo paso será mejorar su eficiencia. Izpisúa vislumbra dos futuras aplicaciones de esta tecnología. La primera sería en “los precursores de los gametos masculinos y femeninos para parejas con síndromes recesivos muy severos. De esta manera, la corrección génica no se haría en el embrión, sino en las células precursoras de los gametos, y se mitigarían ciertos aspectos éticos y de seguridad”, explica. Con esta intervención se podrían corregir, por ejemplo, las mutaciones de cáncer de mama y ovario.Otro paso inminente del equipo es corregir las mutaciones en los genes BRCA1 y 2, asociados a un riesgo muy alto de cáncer de mama y ovario, usando la misma técnica. En un paso más lejano, habría que realizar ensayos clínicos para trasplantar “los embriones a las madres y después seguir la salud de sus hijos”, explicó ayer Mitalipov. Este ensayo “requeriría acuerdos parlamentarios para cambiar las leyes de EE UU y muchos otros países. Queda aún un largo camino por delante”, advirtió.

De izquierda a derecha, Izpisúa, Mitalipov y Kim.

La segunda opción es usar el CRISPR directamente en el útero para corregir “enfermedades genéticas severas, como la trisomía que origina el síndrome de Down, en estados de gestación avanzados”, detalla. En estos casos el proceso no sería perfecto, pues no se corregirán todas las células del feto. Pero sí se podría dirigir el CRISPR a los órganos más afectados, por ejemplo cerebro y corazón, con la esperanza de cambiar suficientes células como para corregir el problema. “Aún nos falta bastante investigación, por ahora hablamos de corregir una sola mutación, con lo que esta tecnología no sería extensible a otros problemas”, advierte Izpisúa.

El bioquímico español fue uno de los miembros de un panel internacional de científicos reunido por la Academia de Ciencias de EE UU que publicó un documento a principios de este año señalando qué usos de CRISPR deben ser permitidos. La tecnología, decían, debe usarse solo en los casos en los que sea el último recurso para evitar enfermedades graves y nunca para intentar mejorar las capacidades físicas o mentales de un individuo, algo que, para Izpisúa, ni siquiera sería posible desde el punto de vista técnico hoy por hoy. “Lo que más me preocupa es que estas tecnologías sean de utilidad para todos, como lo han sido las vacunas, y no solo para los ricos”, comenta.

El trabajo deja también una importante sorpresa desde el punto de vista del conocimiento básico de la biología humana. Las secuencias de CRISPR contienen unas guías de ARN que buscan el punto exacto del genoma sobre el que hay que intervenir y unas enzimas que cortan el fragmento defectuoso. La secuencia también incluye una plantilla con la versión correcta del gen. Una vez cortado el genoma, los mecanismos naturales de reparación de la célula vuelven a pegar la secuencia genética añadiendo la versión proporcionada. La gran sorpresa es que los óvulos no usan la versión introducida por CRISPR, sino que duplica la propia copia correcta del gen que ya porta en su genoma.

Este fenómeno no se había observado antes ni en animales de laboratorio ni en las células somáticas humanas, las que dan lugar a todos los tejidos del cuerpo, lo que apunta a que las células reproductoras tienen un mecanismo único y robustísimo de autoprotección que no se lleva bien con adiciones externas. Desde un punto de vista evolutivo tiene todo el sentido, pues son las células encargadas de perpetuar la especie. Una de las primeras preguntas a responder es si esto impide corregir defectos genéticos cuando estos están en el óvulo y no en el espermatozoide.