El sueño de transformar un virus del resfriado para que destruya el cáncer

Hace más de un siglo, unos pocos médicos observaron que la leucemia de algunos de sus pacientes desaparecía después de que fueran infectados de manera natural por algún virus. Estas remisiones espontáneas, desgraciadamente anecdóticas en un planeta con 14 millones de nuevos casos de cáncer al año, engordaron un sueño a lo largo del siglo XX: modificar genéticamente virus para que atacaran y destruyeran solo a las células tumorales, multiplicándose en ellas y, por lo tanto, realimentando el tratamiento hasta acabar por completo con el cáncer.

La realidad está siendo mucho menos hermosa, como ha quedado claro en el primer congreso de la recién creada Red Española de Adenovirus, celebrado esta semana en Madrid. Los adenovirus están por todas partes: causan resfriados y diarreas, pero sus características los hacen versátiles para el sueño de destruir el cáncer. “Son relativamente fáciles de producir en grandes cantidades y su genoma es grande, con sitio para introducir los genes que te interesen”, explica Carmen San Martín, investigadora del Centro Nacional de Biotecnología y coordinadora de esta red con 10 grupos científicos independientes. “Podemos modificar los adenovirus para que actúen como biomedicinas contra algunas enfermedades”, subraya.

La bióloga Marta Alonso explora esa estrategia, todavía muy experimental. Trabaja en un frente implacable, el de los tumores cerebrales infantiles, los más letales en niños. A finales de año comenzará un ensayo clínico con adenovirus modificados para atacar el glioma difuso de tronco encefálico. “Son casos muy desgarradores. Actualmente, los niños con estos tumores se mueren en nueve meses”, lamenta.

Sus primeras pruebas son moderadamente esperanzadoras. Otro ensayo con 30 adultos con gliomas ha ofrecido algunos resultados positivos. “No hemos detectado ninguna toxicidad, como mucho un poco de fiebre. Hay que coger los datos con pinzas, porque todavía es muy pronto, pero hemos observado que el 10% de los pacientes responde al tratamiento con adenovirus modificados. Parece poco, pero es mucho. El pronóstico de los gliomas normalmente es la muerte. La esperanza de vida de los adultos con glioma es de 14 meses”, detalla la bióloga, de la Clínica Universidad de Navarra.

En algunos casos, anecdóticos, los tumores cerebrales se han reducido “considerablemente”. El equipo de Alonso trabaja para iluminar estas batallas victoriosas a nivel molecular. Una de sus hipótesis es que, en ocasiones, “el virus cae como una bomba y hace que el propio sistema inmune del paciente empiece a reconocer el tumor”.

El biólogo Ramón Alemany lleva 20 años intentando materializar el sueño de los adenovirus contra el cáncer. Recuerda que, pese a décadas de investigación, en todo el mundo solo se ha aprobado un tratamiento con adenovirus y fue en China, en 2005, contra el cáncer de cabeza y cuello, causado principalmente por el consumo de tabaco y alcohol. Desde entonces, nada. “Y la eficacia de ese fármaco ni siquiera está demostrada según los criterios europeos y estadounidenses”, apunta Alemany, del Instituto Catalán de Oncología, en Barcelona.

El investigador enumera los obstáculos: los adenovirus muchas veces no llegan al tumor de manera eficiente y, a menudo, las defensas del organismo neutralizan al virus antes de que dispare una respuesta contra el cáncer. El enemigo es gigantesco. Sin embargo, Alemany obtiene buenas noticias de vez en cuando. Su adenovirus modificado Icovir-5 ha servido desde 2005 para tratar de manera experimental a 20 niños con neuroblastoma, el segundo tumor sólido infantil más común. Utilizando células de la médula ósea de los propios niños extraídas e infectadas con el adenovirus, como un caballo de Troya, el tratamiento ha obtenido una respuesta positiva en cinco de los chavales. Uno de ellos lleva 10 años sin cáncer.

Alemany pide frenar el optimismo. Otro de sus adenovirus modificados, el Icovir-17K, se ha probado en 24 pacientes adultos, la mitad con cáncer de colon y la otra mitad con tumores en el páncreas. Se trata de virus solo, sin caballos de Troya, pinchado en vena. “Vemos respuestas parciales, pero ninguna remisión, como sí ocurrió con los niños. A día de hoy no podemos concluir que nuestro virus esté aportando beneficio clínico”, admite. “El 99% de los fármacos experimentales contra el cáncer de páncreas han fallado”, advierte.

La bioquímica Cristina Fillat, que investiga en ratones algunos adenovirus modificados con potencial contra el cáncer de páncreas, es más optimista. Fillat, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer de Barcelona, destaca que hace solo unos meses la UE y EE UU aprobaron el primer virus oncolítico, el T-VEC. No es un adenovirus, sino un virus del herpes labial modificado genéticamente para detener la progresión del cáncer de piel más agresivo, el melanoma. El virus penetra y se multiplica en las células tumorales, que explotan y liberan sustancias que activan las defensas del organismo. Los pacientes con melanoma avanzado que reciben T-VEC viven una media de 41 meses, frente a los 21 meses de los que reciben un tratamiento de control.

Fillat cree que la aprobación del T-VEC es un espaldarazo a los investigadores del adenovirus. Para Alemany, el futuro pasa por combinar la acción de los virus oncolíticos con la inmunoterapia, como los anticuerpos monoclonales, creados en laboratorio, que se adhieren a las células tumorales y atraen la atención de las defensas del organismo.

Adenovirus observados desde un microscopio electrónico:

Los medicamentos dañan a los microbios que cuidan nuestra salud

Se estima que cada persona alberga en su interior un kilo de ellos, principalmente bacterias, de 1.200 especies distintas. Estos invitados son en su mayoría benignos y muchas veces necesarios. Se sabe que las bacterias intervienen en la digestión de alimentos, en la producción de proteínas o en la modulación del sistema inmune, todas funciones con gran relevancia para la salud.

Una amplia serie de estudios que hoy publica la revista Science muestra con datos que hay una relación entre la diversidad de los microorganismos que se encuentran en el intestino y la salud. Ese mismo análisis ha producido una segunda conclusión llamativa: los medicamentos, como antiácidos, antibióticos o antidepresivos, son el primer factor que afecta a la diversidad microbiana. Esta información indica que, cada vez más, además de a nosotros como individuos aislados, deberemos prestar atención a estos diminutos okupas a la hora de tratar nuestras enfermedades.

Los resultados provienen de los dos mayores estudios publicados hasta la fecha sobre el microbioma, uno en Bélgica y otro en Holanda, que en total han analizado el contenido de las heces de casi 4.000 personas. Con este trabajo se han identificado 14 grupos principales de microorganismos que están presentes en el 95% de las personas, pero muestra la complejidad del ecosistema identificando 664 grupos más. Uno de los aspectos interesantes de los trabajos, liderados desde el Instituto Flamenco para la Biotecnología (VIB), en Bélgica, y la Universidad de Groninga, en Holanda, es que se han realizado de manera independiente y, pese a eso, han obtenido resultados similares.

Entre los muchos parámetros analizados, además del impacto del uso de medicamentos sobre la diversidad microbiana, se han encontrado relaciones entre esa diversidad y la dieta. Las personas que consumían yogur con regularidad, tenían una flora intestinal más variada, algo que también sucedía con el consumo de vino o café. En el lado contrario, tomar leche entera o comer demasiado producía el efecto opuesto. El macroanálisis belga, liderado por Jeroen Raes, investigador del VIB, observó también una relación “pequeña, pero significativa”, entre la composición del microbioma y el índice de masa corporal, y confirmó la relación entre algunos microbios y enfermedades como el cáncer colorrectal o la colitis ulcerosa. Los científicos vieron también que problemas de salud, como un ataque al corazón, estaban relacionados con una reducción en la presencia de algunas bacterias.

Un resultado que ha llamado la atención de los investigadores es que experiencias durante los primeros meses de vida, como el nacimiento con o sin cesárea o mamar o no, no influían en la composición de la microbiota. Una relación más previsible fue la que se encontró entre muchos aspectos de la dieta occidental, como la abundancia de calorías y carbohidratos, los snacks o la leche entera, y la baja diversidad microbiana. Estudios anteriores ya habían observado que las tribus con modos de vida primitivo tenían una variedad de bacterias mucho mayor. En este apartado, los yanomami, un grupo de indios amazónicos, son los humanos con el microbioma más diverso.

Jordi Urmeneta, investigador en ecología microbiana de la Universidad de Barcelona, reconoce la importancia de amplios estudios para obtener información fiable sobre la relación entre microbioma y salud. Además, explica cómo estos datos están ayudando a cambiar la manera en que se tratan muchas enfermedades, al menos del intestino.

“Al principio se pensaba que por culpa de la enfermedad se tenía la microbiota alterada y después se producían los síntomas”, señala Urmeneta. Una vez que se sabe que esto no es así, se puede actuar sobre la microbiota, aunque es muy difícil hacerlo con antibióticos sin matar bacterias útiles cuando se trata de eliminar a la que causa la enfermedad. “Lo que sí se hace con cierto éxito es trasplantar heces de un paciente a otro, para inocular los microorganismos buenos del paciente sano en la cantidad adecuada”, apunta el investigador de la UB. Con esta técnica, sería posible combatir la obesidad insertando heces de una persona delgada en el intestino de una persona obesa.

Raes también piensa que, empezando por el diagnóstico de enfermedades como el síndrome de intestino irritable o el cáncer de colon, el estudio del microbioma ayudará a tratar muchas dolencias. No obstante, reconoce la dificultad, porque “el modo en que debemos modular la microbiota variará entre enfermedades”. “Algunas veces querrás erradicar una sola bacteria dañina y algunas veces necesitarás transformar todo el ecosistema”, añade. Como sucede en los ecosistemas en la naturaleza a gran escala, dadas las relaciones de interdependencia de todos los miembros, no está exento de riesgos. Sin embargo, la medicina del futuro tendrá que tener en cuenta, cada vez más, esas complicadas interacciones.

Las bacterias intestinales favorecen la recuperación de las personas con VIH

Cada vez hay más estudios que apunta el papel beneficioso de las bacterias intestinales. El último en publicarse ha sido un estudio internacional coordinado por la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO), la Universitat de València, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Hospital Ramón y Cajal que ha descubierto que un conjunto de bacterias de la microbiota intestinal influye en la recuperación inmunológica de las personas afectadas por VIH. Estas bacterias podrían, por tanto, repercutir en la eficacia del tratamiento frente al VIH.

Los resultados del estudio, publicados en la revista «eBioMedicine», podrían ayudar a diseñar nuevas terapias para la prevención de complicaciones asociadas a la inmunodepresión y a la inflamación crónica, como distintas enfermedades asociadas al envejecimiento que aparecen más precozmente y con mayor frecuencia en las personas con VIH.

«Los pacientes con VIH sufren alteraciones persistentes en el sistema inmunitario y una inflamación intestinal crónica, provocada en parte por unas toxinas producidas por las células humanas como respuesta a la infección. En este trabajo hemos demostrado que durante el tratamiento antirretroviral determinadas bacterias presentes en el intestino se activan para acumular estas moléculas inflamatorias en su interior», explica el investigador del CSIC Manuel Ferrer, del Instituto de Catálisis.«Disminuye con ello -prosigue Ferrer- la concentración libre de estas toxinas en el intestino y atenúa la inflamación. En resumen, los individuos que presentan mayores niveles de actividad de dichas bacterias muestran mejor recuperación inmunológica».

El estudio ha analizado las bacterias intestinales de las heces de sujetos sanos y de pacientes con VIH con diferentes grados de control de la infección y de recuperación inmunológica. Concretamente, estudiaron los niveles de actividad de las bacterias que habitan en el tracto gastrointestinal y que forman la flora intestinal. «Los resultados mostraron que las alteraciones inmunológicas inducidas por el VIH provocan a su vez una alteración drástica en la actividad de las bacterias intestinales significativamente distinta en los pacientes con recuperación inmunológica», comenta Andrés Moya, investigador de la Universitat de València y la Fundación FISABIO.

Estos datos sugieren una interrelación entre la actividad bacteriana y la respuesta inmune, alterada a consecuencia del VIH o del tratamiento antirretroviral. «Las bacterias intestinales de los pacientes con VIH cuyo organismo responde adecuadamente a los antirretrovirales tienen una composición y comportamiento diferentes a los que experimentan una recuperación insuficiente durante el tratamiento. Es posible entonces que algunos sujetos respondan mejor a los antirretrovirales porque su sistema inmune favorece la presencia de esas bacterias beneficiosas que, al mismo tiempo, favorece la recuperación», añade el Investigador Sergio Serrano-Villar, del Hospital Ramón y Cajal.

Nuevos alimentos

La ayuda de las bacterias intestinales, apunta el estudio, es por tanto fundamental para la restauración inmunológica de las personas con VIH. Los tratamientos antirretrovirales podrían tener un mayor efecto en la salud de las personas con VIH si se combinaran con terapias dirigidas a la modulación de la microbiota intestinal para crear un ambiente favorable para la recuperación inmunológica. «El diseño de nuevos alimentos probióticos podría ser una opción», manifiesta Ferrer.

«Este trabajo forma parte de un programa de investigación en Microbioma Humano orientado al análisis funcional de la microbiota y sus implicaciones clínicas», concluye Moya.

Los microbios de la piel son una huella dactilar permanente

La cantidad y diversidad de microorganismos que viven en la Tierra es tan inmensa que, recientemente, un estudio alertaba de que aún faltaban por descubrir el 99,999 por ciento de las especies de seres vivos gracias a ellos. Hongos, bacterias y virus (unas criaturas que no suelen ser consideradas como seres vivos) son, además de diversos y abundantes, capaces de vivir en casi cualquier lugar: pueden prosperar en el subsuelo, en la boca humana, en chimeneas volcánicas y en llanuras resecas y congeladas.

Mientras se encuentra o no vida microbiana en Marte, lo cierto es que la ciencia está avanzando muy rápidamente en el estudio de estos seres vivos. Lo está consiguiendo gracias a la metagenómica, una técnica de secuenciación que permite leer los genes presentes en un puñado de tierra o en una gota de agua y deducir cuántos y cuáles microbios hay. Gracias a esto, este jueves un estudio presentado en la revista «Cell» ha averiguado que los microorganismos que viven en la piel humana son muy resistentes a las perturbaciones y que apenas cambian a lo largo del tiempo. Como cada persona tiene su propia composición de microorganismos, se podría decir que son una auténtica huella dactilar que no se borra con el tiempo.

Esto podría tener en el futuro prometedoras aplicaciones: «Nuevos estudios podrían valerse de este conocimiento para entender cómo ciertas perturbaciones o enfermedades pueden alterar a los microbios de la piel», ha dicho Julie Segre, coautora del estudio e investigadora en el National Human Genome Research Institute. «Por ejemplo, estudiar el acné podría permitirnos descubrir si hay ciertas cepas de microbios que crecen durante la adolescencia o si se pueden aplacar usando antibióticos».

Aparte de estas prometedoras aplicaciones, los investigadores descubrieron con asombro que los ecosistemas de microbios que encontraron en la piel apenas cambiaban a lo largo del tiempo. Ni el contacto con otras personas, la ropa, la llegada a nuevos ambientes o los hábitos de higiene parecieron ser capaces de cambiar la firma o la huella dactilar microbiana. Más bien parecía que la piel tendía a conservar su propia «personalidad» en vez de adquirir nuevas variedades de microbios.

Un punto caliente, los pies

Pero no todas las pieles son iguales. Su grosor, el grado de hidratación o la exposición al exterior mostraron ser factores capaces de afectar a la composición de las comunidades. Por ejemplo, los sitios aceitosos, como la parte externa del canal auditivo (dentro de la oreja), mostraron tener las ciudades de microorganismos más estables. Por otro lado, los pies y otras zonas húmedas del cuerpo, mostraron tener menos estabilidad, a causa de las medidas de higiene y la variación de las condiciones.

Los investigadores sospechan que este tipo de variaciones son las que explicarían por qué el eccema suele salir en zonas húmedas detrás de las articulaciones, en brazos y piernas, o por qué la soriasis aparece en zonas secas y expuestas, como los codos y las rodillas.

Sin embargo, aún no hay que echar las campanas al vuelo. El estudio se ha hecho analizando los genes de los microbios de tan solo 12 personas y solo en tres ocasiones, al mes y al año de la primera medición. Para representar la diversidad de todos los microbios que viven sobre la piel, escogieron 17 zonas de las que extraer los genes.

Por ello, los investigadores esperan hacer más estudios con más personas, y a ser posible con pacientes que padezcan eccemas y deficiencias del sistema inmune. En el futuro, quizás sería posible tratar de estimular a las poblaciones de microbios o incluso trasplantarlas con la finalidad de curar enfermedades.

Los microbios también aprenden

 

Científicos franceses descubren que un microorganismo, sin sistema nervioso ni cerebro, es capaz de cambiar su conducta para adaptarse a las circunstancias.

Physarum polycephalum es un organismo unicelular; en concreto, un moho mucilaginoso, criatura microscópica que prolifera en ambientes fríos y húmedos. Se trata de una vieja conocida de los investigadores debido a su facilidad para ser cultivada, pero ahora se ha descubierto que posee otras sorprendentes cualidades: es capaz de aprender, capacidad solo atribuida a animales complejos con sistema nervioso y cerebro.

Para averiguarlo, un equipo del Centre de Recherches sur la Cognition Animale, en Francia, diseñó un curioso experimento que se prolongó durante nueve días. Los biólogos pusieron a prueba el ingenio de dos equipos dePhysarum polycephalum. Con el fin de conseguir comida, el primero de ellos debía atravesar una especie de puente impregnado con quinina o cafeína, sustancias amargas pero inocuas para ellos. El segundo grupo, el de control, también debía cruzar una pasarela, aunque esta vez desprovista de las sustancias repulsivas.

Después de seis días, los científicos franceses observaron que los microorganismos del primer equipo pasaban rápidamente el puente: se habían percatado poco a poco de que ni la cafeína ni la quinina eran perjudiciales para ellos, un fenómeno conocido como “habituación”. Si estas criaturas pasaban luego dos días sin contacto con las sustancias amargas, recuperaban la aprensión por ellas.

Es la primera vez que se observa este tipo de aprendizaje rudimentario en seres vivos sin neuronas, lo que podría arrojar luz sobre las estrategias de propagación y supervivencia de agentes patógenos como los virus y las bacterias. El estudio ha sido publicado en la revista Proceedings of the Royal Society B.